2024年3月13日，2024新澳门全年免费原料网生物医药研究院程郢教授和陈大华教授在Cell Reports上发表了题为“Nuclear microRNA-mediated transcriptional control determines adult microglial homeostasis and brain function”的研究论文，报道了神经精神疾病风险因子miR-137在细胞核内通过参与转录调控决定小胶质细胞稳态和脑功能的机制。
MicroRNA（miRNA）是一类高度保守的内源性、长度约为22个核苷酸的非编码RNA，通过在细胞质中与靶基因的3'UTR结合来降解mRNA或抑制翻译，从而负向调节下游靶基因的表达。近些年来，尽管有证据表明miRNA也广泛存在于细胞核中，但是人们对于miRNA在细胞核中的具体功能与调控机制仍知之甚少。
小胶质细胞约占脑细胞的10%，是脑实质中唯一起免疫作用的单核吞噬细胞，其功能失调与几乎所有中枢神经系统疾病相关。该研究首先发现miR-137在小胶质细胞高度富集于细胞核中，通过构建miR-137在小胶质细胞中特异敲除的小鼠模型，研究人员发现miR-137缺失对成年小鼠的存活至关重要，表明其在小胶质细胞介导的免疫调控中可能发挥关键作用。进一步研究发现，miR-137缺失会导致小胶质细胞的吞噬作用减弱、炎症反应和神经元毒性增强，并严重影响小胶质细胞的稳态维持及其介导的神经发育。有意思的是，普通、单细胞转录组联合分析结果显示，miR-137介导的转录后基因沉默在调控小胶质细胞的基因表达中并不起主要作用，而转录调控才是导致小胶质细胞基因表达变化的主要机制。为了进一步揭示转录调控的分子机制，研究人员通过ATAC-seq、ChIP-seq等组学技术，发现miR-137缺失影响染色质开放状态，可以使与小胶质细胞发育和功能高度相关的关键转录因子PU.1更多地结合到染色质上。通过EMSA和SPR等生化实验分析，研究人员进一步证实miR-137可以和PU.1特异性结合，并通过抑制PU.1介导的转录调控来影响小胶质细胞的基因表达。研究人员随后鉴定出一个受PU.1调控的关键靶基因Jdp2，该基因编码组蛋白伴侣蛋白JDP2。在miR-137缺失的小胶质细胞中，JDP2表达升高导致的组蛋白乙酰化降低与下调的差异表达基因显著相关，而敲低Jdp2可以明显改善由miR-137缺失导致的小胶质细胞功能失调。
综上所述，该研究首次系统揭示了miR-137在小胶质细胞中的定位、功能与分子机制，提出了miR-137作为细胞核内的转录调节剂，通过miR-137-PU.1-JDP2信号轴调控基因表达的新理论，阐明了miR-137在决定小胶质细胞稳态和脑功能中的重要生理作用。这些新发现不仅丰富了miR-137的功能以及核内miRNA介导基因表达调控理论，也为神经精神疾病的免疫学调控机制提供了重要见解和靶向干预新思路。
2024新澳门全年免费原料网生物医药研究院程郢教授和陈大华教授为本文的共同通讯作者，博士研究生李竹、毛可欣（西南联合研究生院）、刘琳、许圣云为论文的共同第一作者。中国科学院动物研究所滕兆乾研究员和孙钦秒研究员为该研究提供了重要的支持和帮助。该项目得到国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113964
